临床解决方案

脊髓性肌萎缩症(SMA)诊断整体解决方案

  目前已知的出生缺陷超过8000种,基因突变等遗传因素和环境因素均可导致出生缺陷发生。据估算,我国出生缺陷总发生率约5.6%,是婴儿死亡的主要原因之一,每年新增缺陷儿1200万,约30%在5岁前死亡,40%为终生残疾。
  脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,以下简称SMA)是一种影响控制自主肌肉运动的神经系统的遗传性疾病,严重影响了儿童的生存和生活质量,给患儿及其家庭带来巨大精神和经济负担。

认识脊髓性肌萎缩症

  SMA是由于运动神经元存活基因1(survival motor neuron gene 1,SMN1)突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病。
  主要临床特征:脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩。 
  SMA为常染色体隐性遗传,其致病基因 SMN1位于5q13.2,编码运动神经元存活蛋白(SMN)。SMN是一个广泛表达的管家蛋白。SMN作为亚单位与Sm蛋白结合,以SMN复合体形式募集Sm核蛋白和小核核糖核酸(snRNAs)组装成核糖核蛋白复合物(snRNPs)。snRNPs主要功能是参与pre-mRNA加工,调节mRNA的转运、代谢和翻译。SMN失功能仅仅特异性影响运动神经元的致病机制尚不清楚。

脊髓性肌萎缩症遗传机制

  由于SMN1(Survival Motor Neuron运动神经元生存)功能基因缺失或突变导致的SMA是一种常染色体隐性遗传疾病。
  表型正常的父母通常携带一个或两个正常SMN1基因。
  只携带一个正常的SMN1基因的人被称作携带者。
  少数情况下,2-3%的人群携带2个正常SMN1基因,但这两个基因位于同一染色单体,这种情况下也是携带者。

发病机率

  携带者不发病,但可将突变基因遗传给下一代。据统计,全世界每40个人中就有一名是SMA致病基因的携带者。如若父母双亲都将携带的致病基因遗传给孩子,孩子就会发病。
  假设父母都为SMA致病基因的携带者生育后代,其后代的患病机率如图所示:
   25%几率孩子罹患SMA;
   50%几率孩子是SMA致病基因携带者;
   25%几率孩子不是SMA患者也不是携带者。
  98%的SMA患儿,其父母都是携带者;其余2%的患儿由新发突变导致。

SMA的分型与临床表现

  SMA发病率为1/10 000~1/6000,携带率为 1/50~1/40。中国尚无SMA发病率的流行病学资料。
  患儿临床表现差异性大,发病年龄可以从出生前(宫内发病)开始,表现为胎动减少,也可以在成年后。根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度,可以将SMA分为4型,如图所示。

本方案临床意义

  SMA的诊断以分子遗传学检测为基础。当患者因典型临床症状被怀疑为SMA 时,应首先考虑进行基因检测,结果明确者无须再进行肌活检。约96%的SMA患者由SMN1基因外显子7、8纯合缺失导致,或只存在外显子7纯合缺失。
  大多数患者的缺失遗传自父母,有2%的SMN1两个等位基因中的一个出现了新发缺失。有3%~4%的病例,SMN1一个等位基因缺失,而另一个则出现了其他类型的突变。目前未在SMA患者中发现SMN2的缺失,在一般人群中,每个5号染色体上SMN2的拷贝数从0到4个不等,SMA患者通常至少携带一个SMN2拷贝。

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